Co to jest?

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, ang. Cystic Fibrosis - CF), jest najczęściej występującą w populacji rasy białej chorobą genetyczną. Oznacza to, że dziecko rodzi się z nią, a nie nabywa w ciągu życia. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) położonego na drugim ramieniu 7 chromosomu. Do chwili obecnej znanych jest 1900 mutacji genu CFTR. Większość mutacji tego genu to defekty występujące sporadycznie. Wyjątek stanowią mutacje charakterystyczne dla danej grupy etnicznej czy populacji.
Chore dziecko zawsze dziedziczy dwa geny powodujące mukowiscydozę, jeden od matki, drugi od ojca. Rodzice, którzy mają tylko po jednej kopii zmutowanego genu CFTR na chromosomie 7, określani są jako nosiciele. Tak, więc dziecko chore na mukowiscydozę, może urodzić się tylko wtedy, gdy oboje rodzice są nosicielami genu. Nosiciele nie są chorzy i nie wymagają leczenia.
Częstość występowania tej anomalii genetycznej jest różna u różnych ras ludzkich. W populacji kaukaskiej CF występuje ze średnią częstością 1:2500 urodzeń, natomiast znacznie rzadziej wśród innych ras. Częstość występowania CF w Polsce oceniana jest na 1:2300. Szacuje się, że 1:25 osób jest nosicielem zmutowanego genu.
Efektem nieprawidłowej funkcji lub braku białka CFTR jest zaburzenie transportu jonów chloru przez błony komórkowe oraz zwiększenie absorpcji sodu i wody. Prowadzi to do powstania gęstej i lepkiej wydzieliny. Zaleganie gęstej wydzieliny w drogach oddechowych utrudnia oddychanie i powoduje powstanie przewlekłego stanu zapalnego, które jest wywołane rozwojem bakterii, dlatego pacjenci wymagają zastosowania fizykoterapii i podawania antybiotyków.
W przebiegu mukowiscydozy stwierdza się również objawy ze strony narządów układu pokarmowego, głownie trzustki i wątroby. U osób z mukowiscydozą w trzustce produkowany jest gęsty śluz, który blokuje przewody wyprowadzające trzustkowe enzymy trawienne. Powoduje to, że pokarmy nie są prawidłowo trawione. W konsekwencji chorzy na mukowiscydozę wolniej rosną i słabiej przybierają na masie ciała. Dodatkowo, zalegające w trzustce soki trawienne niszczą ten narząd prowadząc u części osób m.in. do nietolerancji glukozy i cukrzycy. Natomiast nieprawidłowości funkcji wątroby w mukowiscydozie wynikają z niedrożności przewodów żółciowych poprzez zalegający w nich gęsty śluz. Prowadzi to do zastoju żółci, co może przyczynić się do rozwoju marskości żółciowej wątroby.
Mukowiscydoza może również powodować niepłodność.
U chorych na mukowiscydozę, stwierdza się duże zróżnicowanie objawów. Niektórzy wykazują stosunkowo niewielkie objawy zakłóceń funkcjonowania dróg oddechowych, natomiast problemy enzymatyczne są u nich nasilone w znacznie większym stopniu.
Mukowiscydoza została uznana za chorobę nieuleczalną i prowadzi do przedwczesnego zgonu chorego. Jednak specjalistyczne zabiegi i leki pozwalają na przedłużenie życia i poprawę jego jakości. Od 1989 roku datuje się wzrost osiągnięć w poznaniu istoty mukowiscydozy. Badania naukowe zakrojone na światową skalę, stwarzają nadzieję na leczenie przyczynowe w najbliższych latach.


Objawy

Organizm chorego na mukowiscydozę produkuje nadmiernie lepki śluz, powodujący zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe. Mukowiscydoza jest choroba ustrojową, której głównymi objawami są: przewlekła choroba oskrzelowo-płucna, niewydolność enzymatyczna z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania oraz tzw. "słony pot" spowodowany podwyższonym stężeniem chloru i sodu.

Objawy ze strony układu oddechowego (90% chorych)

  • Występowanie gęstego i lepkiego śluzu, będącego podłożem dla rozwoju bakterii (np. gronkowiec złocisty - Staphylococcus aureus; pałeczka ropy błękitnej - Pseudomonas aeruginosa)
  • Suchy i uciążliwy kaszel oraz duszności - objawy te mogą występować już w wieku niemowlęcym
  • Nawracające, trudno poddające się typowemu leczeniu zapalenia oskrzeli i płuc, prowadzące do rozstrzeni oskrzeli i włóknienia płuc
  • Przewlekłe zapalenia zatok przynosowych bocznych nosa z polipami


Objawy ze strony przewodu pokarmowego (75% chorych)

  • Lepka wydzielina zmniejsza wydzielanie enzymów trawiennych. W wyniku tego, u dzieci występują zaburzenia rozwoju, gdyż przyjmowane pożywienie przechodzi przez przewód trawienny nie rozłożone enzymatycznie, a rozkład ten jest niezbędny do absorpcji substancji odżywczych przez organizm
  • Utrata masy ciała lub niedożywienie
  • Obniżone stężenie białka we krwi, obrzęki
  • Niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D, E, K
  • Występowanie obfitych, nie uformowanych, tłuszczowych stolców o bardzo silnym zapachu - już od wczesnego dzieciństwa
  • Powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy
  • W okresie noworodkowym, niedrożność spółkowa jelit, spowodowana czopem gęstej smółki zatykającym jelito grube


Objawy ze strony układu rozrodczego:

  • U kobiet i mężczyzn może powodować niepłodność. U kobiet jest to związane z wzrostem gęstości śluzu szyjkowego, co powoduje trudności w przewodzeniu plemników w kierunku komórki jajowej. U mężczyzn powodem jest niedorozwój nasieniowodów (azoospermia obturacyjna)


Inne objawy:

‍

Badania

W przypadku mukowiscydozy kluczową kwestią jest jej wczesne rozpoznanie. Im szybciej zostanie zdiagnozowana tym większe są szanse na lepsze i dłuższe życie.
Badania stosowane w diagnostyce mukowiscydozy:

Badanie przesiewowe w kierunku mukowiscydozy
Badania przesiewowe (skriningowe) polegają na poszukiwaniu choroby u każdego nowo narodzonego dziecka w pierwszych dniach życia. Badanie polega na oznaczeniu trypsyny immunoreaktywnej (IRT) we krwi. Od noworodka pobiera się niewielką próbkę krwi najczęściej z pięty, którą umieszcza się na specjalnym pasku testowym. W przypadku uzyskania nieprawidłowej wartości badania IRT wykonuje się badanie genetyczne, które  polega na identyfikacji najczęstszych w populacji polskiej mutacji w genie kodującym białko CFTR. Noworodki z wykrytymi dwoma mutacjami w genie CFTR lub z jedną mutacji, wzywane są na konsultacje kliniczne do wyznaczonego ośrodka referencyjnego dla mukowiscydozy, w którym wykonywane są kolejne badania diagnostyczne i ocena kliniczna dziecka.


Diagnostyka molekularna
Stwierdzenie u chorego na mukowiscydozę dwóch mutacji genu CFTR na homologicznych chromosomach stanowi weryfikację rozpoznania klinicznego mukowiscydozy. Obecnie przyjęta strategia badania genetycznego, opiera się na metodzie sekwencjonowania DNA, umozliwia wykrycie mutacji rzadkich jak i nowych, w sumie badanych jest ponad 500 z 1900 znanych mutacji genu CFTR. W przypadkach, gdy nie udaje się wykryć obu mutacji stosowana jest analiza markerów polimorficznych. Jest to badanie, które w oparciu o rozpoznanie kliniczne wykorzystywane jest w badaniu nosicielstwa zmutowanego genu wśród krewnych chorego oraz w diagnostyce prenatalnej, nie pozwala jednak na weryfikację rozpoznania.


Test potowy
Test potowy ma na celu oznaczenie stężenia sodu i chloru w pocie poprzez pomiar przewodnictwa elektrycznego. W celu uzyskania próbki potu do badań ilościowych stosuje się powszechnie metodę jontoforezy pilokarpinowej wprowadzoną w 1959 r. przez Gibsona i Cooka, a następnie zmodyfikowaną przez Shwachmana. Stężenia sodu i chloru powyżej 60 mmol/I uważane są za wartości patognomoniczne dla chorych na mukowiscydozę. Ten test jest powszechnie stosowany w diagnostyce. Mimo, iż wiarygodność tej metody jest bardzo wysoka, zaleca się dwukrotne wykonanie testu.


Pomiar przeznabłonkowei różnicy potencjałów w nosie
Badanie ma zastosowanie u chorych z ujemnym testem potowym pomimo charakterystycznych dla mukowiscydozy objawów klinicznych. U chorych na mukowiscydozę stwierdza się zwiększoną, bardziej ujemną, różnicę potencjałów nosa niż u zdrowych, związaną z zaburzeniami funkcji kanału chlorkowego. Pomiar wykonywany jest przez wprowadzenie elektrody (cewnik Foley'a) do nosa poniżej małżowiny dolnej. Druga elektroda umieszczona jest na uprzednio poddanej punktowej abrazji skórze przedramienia. Wynik jest średnią z trzech pomiarów wykonanych w każdym przewodzie nosowym.


Oznaczenie trypsyny i chymotrypsyny w kale
Trypsyna i chymotrypsyna są enzymami proteolitycznymi wytwarzanymi w trzustce, jako proenzymy - trypsynogen i chymotrypsynogen (formy nieczynne), a następnie transportowane są do jelita cienkiego. Trypsynogen przekształcany jest w trypsynę przez enzym śluzówki jelita cienkiego, a z kolei trypsyna aktywuje chymotrypsynogen do chymotrypsyny. Obydwa enzymy mają silną aktywność proteolityczną. Są odpowiedzialne za rozkład białek znajdujących się w pożywieniu na drobniejsze cząstki zwane peptydami. Jeżeli trzustka funkcjonuje prawidłowo, trypsynę i chymotrypsynę można wykryć w jelicie cienkim i w stolcu. U pacjentów chorych na mukowiscydozę, czopy śluzowe mogą zatykać przewody trzustkowe prowadzące do jelita cienkiego uniemożliwiając tym samym przedostanie się tam trypsynogenu i chymotrypsynogenu jest jako badanie przesiewowe w kierunku mukowiscydozy oraz w celu oceny czynności trzustki.


Pozostałe badania:

‍

Leczenie

Mukowiscydoza została uznana za chorobę nieuleczalną i prowadzi do przedwczesnego zgonu chorego. Celem leczenia jest wydłużenie życia i poprawa jego jakości. Coraz więcej chorych osiąga wiek dojrzały i rozpoczyna samodzielne życie i podejmuje pracę.
Praktycznie wszystkich chorych dotyczą zmiany w układzie oddechowym, których przyczyną jest zalegający w ich oskrzelach śluz stanowiący doskonałą pożywkę dla bakterii, które z kolei powodują przewlekły stan zapalny prowadzący do dalszego uszkodzenia oskrzeli. Dlatego też, za podstawowe uznaje się zapobieganie i leczenie zakażeń dróg oddechowych. Zapobieganie polega przede wszystkim na podawaniu tzw. leków mukolitycznych upłynniających wydzielinę oskrzelową. Leki te podawane są najczęściej w formie inhalacji. Osoby chore na mukowiscydozę są podatne na infekcje układu oddechowego. W okresach nasilenia się procesów zapalnych stosuje się, niejednokrotnie długotrwałą, terapię antybiotykami podawanymi doustnie, dożylnie a także drogą wziewną.
Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki (dotycząca 80 % chorych na mukowiscydozę), wymaga przyjmowania przez całe życie preparatów enzymatycznych.
Ponieważ większość chorych wykazuje objawy niedożywienia, istotne znaczenie ma dieta wysokoenergetyczna i bogatobiałkowa. U większości chorych zaburzenia trawienia powodują konieczność uzupełniania witamin poprzez podawanie odpowiednich preparatów.

Pytania i odpowiedzi

Linki do stron obcojęzycznych:

Cystic Fibrosis Foundation
Boomer Esiason Foundation: Fighting Cystic Fibrosis
ACOG: Cystic Fibrosis: Prenatal Screening and Diagnosis
National Heart Lung and Blood Institute: What is Cystic Fibrosis?
National Newborn Screening & Genetics Resource Center: For Families
National Society of Genetic Counselors