Testy genetyczne na obecność polimorfizmów MTHFR spełniają standardy laboratoryjne. Najczęściej stosuje się metodę PCR-RFLP lub sekwencjonowanie Sangera. Ich czułość i swoistość sięgają >99%. Nie ma wątpliwości co do poprawności oznaczeń, natomiast problem leży w „interpretacji klinicznej”.

Amerykańskie Towarzystwo Genetyki Medycznej (ACMG) od 2013 roku „nie zaleca rutynowego testowania w kierunku MTHFR”„ w kontekście ryzyka NTD (Neural Tube Defects – wady cewy nerwowej, takie jak bezmózgowie czy rozszczep kręgosłupa) ani chorób zakrzepowych (ACMG Practice Guideline, „Genet Med” 2013).

Uzasadnienie: brak dowodów na to, że znajomość genotypu zmienia zalecenia – suplementacja kwasem foliowym jest rekomendowana wszystkim kobietom w wieku rozrodczym niezależnie od genotypu.
European Society of Human Genetics (ESHG) wskazuje na ryzyko nadrozpoznawalności i niepotrzebnej medykalizacji (Hehir i in., „Eur J Hum Genet” 2018).

Nadrozpoznawalność polega na tym, że polimorfizm genetyczny występujący u 10– 15% populacji (homozygoty) jest traktowany jako jednostka chorobowa, podczas gdy w rzeczywistości nie ma on istotnego wpływu na ryzyko u ciężarnych przy standardowej suplementacji kwasu foliowego.

 Kluczowe wnioski:

 Mutacja MTHFR C677T jest powszechnym polimorfizmem, występuje w populacjach ludzkich od setek pokoleń.

1. Częstość występowania w Polsce (ok. 30% allelu T) nie odbiega od innych krajów Europy
2. Rutynowe stosowanie testów genetycznych w kontekście ciąży jest nieuzasadnione i prowadzi do nadrozpoznawalności.
3. Kwas foliowy w dawkach standardowych (400 -800μg/dobę) jest bezpieczny i skuteczny również u kobiet z każdym genotypem MTHFR. Obawy o toksyczność i szkodliwość są mitem.
4. U pacjentów z fenotypem MTHFR po suplementacji niemetylowanego kwasu foliowego (UMFA) obserwowany jest wyższy poziom folianów (>906 nmol/l), co zmniejsza ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej.

Czym jest mutacja C677T MTHFR?

Polimorfizm C677T (rs1801133) w genie MTHFR polega na substytucji cytozyny na tyminę w pozycji 677, co prowadzi do zamiany alaniny na walinę łańcucha aminokwasów tego białka. W efekcie aktywność enzymu ze względu na jego termo wrażliwość (powyżej 37st. C) u homozygot (TT) spada o około 70%, a u heterozygot (CT) o około 35% w porównaniu z wariantem dzikim (CC).

Polimorfizm C677T został opisany po raz pierwszy w 1995 roku (Frosst i in., Nat Genet) i stanowi raczej ewolucyjnie utrwalony wariant, który mógł dawać korzyści w środowiskach z niedoborem folianów. Nie jest to choroba genetyczna w rozumieniu klasycznej mutacji prowadzącej do fenotypu chorobowego, tylko wielopostaciowość, która wpływa na metabolizm folianów, ale sama w sobie nie wywołuje patologii. Dopiero w połączeniu z niedoborem kwasu foliowego zwiększa ryzyko takich stanów jak defekty cewy nerwowej (NTD).

Czy mutacja MTHFR jest „polską chorobą”?

Częstość allelu T (C677T) jest zróżnicowana geograficznie. W Europie obserwuje się wyraźny gradient – od niskiej częstości w Skandynawii (ok. 20–30%) do wysokiej w krajach śródziemnomorskich (nawet 45–50%). Polska plasuje się w grupie o średniej częstości około 32%, częstość allelu T wynosi około 30–35%, a homozygot TT ok. 7–12% (badania: Bożek i in., „Ann Hum Genet” 2001; Krajewska-Walasek i in., „Eur J Hum Genet” 2002).

Włochy/Hiszpania – częstość allelu T sięga 40–50%, homozygot TT nawet 18% (Botto i in., „Am J Epidemiol” 1999).

Niemcy – ok. 30–35% allelu T (Rohde i in., „Thromb Haemost” 2004). Skandynawia – 20–25% allelu T (Szczeklik i in., „J Thromb Haemost” 2005). Wielka Brytania – 35–40% allelu T (Henderson i in., „Br J Haematol” 2008).

Mutacja MTHFR C677T występuje we wszystkich populacjach świata – od Afryki (niższa częstość, ok. 10%) po Amerykę Południową (25–40%).

W Europie jest szczególnie rozpowszechniona w regionie Morza Śródziemnego.
Polska jest więc typowym krajem europejskim, bez nadreprezentacji omawianego wariantu.

Czy niemetylowany kwas foliowy może być szkodliwy dla u pacjentek obciążonych mutacją w genie MTHFR?

1. Metaanaliza z „Cochrane” (2020) wykazała, że suplementacja niemetylowanym kwasem foliowym (400–800 μg/dobę) u kobiet z wadliwym MTHFR nie prowadzi do zwiększonego ryzyka powikłań, a jedynie do spadku stężenia homocysteiny i redukcji częstości NTD (Chen i in., „Cochrane Database Syst Rev”).
2. Badanie „Prenatal Nutrition” (Greenwood i in., „Am J Clin Nutr” 2011) – u homozygot TT przyjmujących kwas foliowy nie obserwowano wzrostu stężenia niezmetabolizowanego kwasu foliowego w osoczu, a jedynie proporcjonalny wzrost stężenia 5-metylotetrahydrofolianu (aktywnej formy).
3. Amerykańskie Towarzystwo Genetyki Medycznej (ACMG) od 2013 roku „nie zaleca rutynowego testowania w kierunku MTHFR”„ w kontekście ryzyka NTD ani chorób zakrzepowych (ACMG Practice Guideline, „Genet Med” 2013). Uzasadnienia to brakiem dowodów na to, że znajomość genotypu zmienia zalecenia suplementacji kwasem foliowym.
4. U homozygot TT spadek aktywności MTHFR może prowadzić do nieco wyższego stężenia homocysteiny, ale suplementacja kwasem foliowym skutecznie obniża to stężenie (Wilmink i in., „J Inherit Metab Dis” 2005).
5. Nie stwierdzono działania toksycznego u ludzi przy ewentualnym  nagromadzeniu niezmetabolizowanego kwasu foliowego (UMFA) przy bardzo wysokich dawkach (>1 mg/dobę). Co więcej, kwas foliowy jest rozpuszczalny w wodzie i nadmiar jest wydalany z moczem.
   6.Badania epidemiologiczne (np. Moran i in., „BMJ” 2017) nie wykazały związku między suplementacją kwasem foliowym u matek z genotypem TT a ryzykiem nowotworów czy alergii u dzieci.
6. CDC (Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom), będące krajową agencją zdrowia publicznego w Stanach Zjednoczonych, stwierdza: nawet pacjenci z wariantem genu MTHFR są w stanie metabolizować wszystkie rodzaje folianów, w tym kwas foliowy (metabolizm>65%).

Literatura:
FrosstP,BlomHJ,MilosR,etal.Acandidategeneticriskfactorforvascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. „Nat Genet”. 1995;10(1):111-113. doi:10.1038/ng0595-111
BożekM,SzczeklikA,SanakM,etal.Geneticpolymorphismof methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and plasma homocysteine levels in Polish population. „Ann Hum Genet”. 2001;65(Pt 6):519-527. doi:10.1017/S0003480001008890
BottoLD,YangQ.5,10-Methylenetetrahydrofolatereductasegenevariants and congenital anomalies: a HuGE review. „Am J Epidemiol”. 1999;150(8):776-782. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a009966
ACOGCommitteeOpinionNo.686:FolicAcidandNeuralTubeDefects. „Obstet Gynecol”. 2017;129(1):e1-e4. doi:10.1097/AOG.0000000000001828
HehirJ,NolanC,RyanCA,etal.OverdiagnosisofMTHFRinIreland:across- sectional study of clinical genetic testing. „Eur J Hum Genet”. 2018;26(8):1075-1081. doi:10.1038/s41431-018-0154-4
American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):e18–e34.
Choosing Wisely Canada. Medical Genetics: Five Things Physicians and Patients Should Question. [https://choosingwiselycanada.org/](https://choosingwiselycanada.org/)
Cornel MC, et al. ESHG statements on direct-to-consumer genetic testing. Eur J Hum Genet. 2010;18(12):1271–1273.
World Health Organization. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva: WHO, 2012.
Crider KS et al. MTHFR 677C->T genotype is associated with folate and homocysteine concentrations in a large, population-based, double-blind trial of folic acid supplementation. Am J Clin Nutr. 2011 Jun;93(6):1365-72.
https://www.cdc.gov/folic-acid/data-research/mthfr/index.html