Co to jest?
Zespół Cushinga to zespół objawów będących wynikiem nieprawidłowo wysokiego stężenia kortyzolu. Kortyzol jest hormonem wytwarzanym przez korę, czyli zewnętrzną warstwę nadnerczy. Nadnercza są trójkątnego kształtu gruczołami znajdującymi się na wierzchołku każdej z nerek. Nadnercza są częścią układu dokrewnego, czyli sieci gruczołów, które wytwarzają hormony oddziałujące na tkanki, narządy, w tym inne gruczoły oraz wspomagają kontrolę układów w całym organizmie. Kora nadnerczy wytwarza hormony steroidowe, takie jak kortyzol, aldosteron oraz androgeny nadnerczowe, głównie dehydroepiandrosteron (DHEA).
Kortyzol jest hormonem steroidowym, który wpływa m.in. na metabolizm tłuszczów, białek i stymuluje glukoneogenezę w wątrobie. Kortyzol określany jest mianem „hormonu stresu”, ponieważ jest wydzielany przez nadnercza w sytuacjach stresu emocjonalnego lub fizycznego, wpływa również na układ krążenia i układ odpornościowy. Kortyzol wydzielany jest zazwyczaj w cyklu dobowym. Jego największa aktywność występuje rano (około godziny 8.), a najmniejsza w okolicach północy. Wytwarzanie kortyzolu kontrolowane jest przez układ sprzężenia zwrotnego. Gdy aktywność kortyzolu jest mała, podwzgórze znajdujące się w dolnej części mózgu wytwarza hormon wyzwalający kortykotropinę (CRH). To pobudza mieszczącą się poniżej przysadkę mózgową do wytwarzania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), który następnie stymuluje nadnercza do wytwarzania i uwalniania kortyzolu. Gdy aktywność kortyzolu jest duża, wytwarzanie CRH oraz ACTH ulega spowolnieniu. Powyższy rytm dobowy ulega zakłóceniu u osób pracujących w systemie zmianowym, które nie mają ustalonych stałych godzin snu.
Istnieje kilka przyczyn zespołu Cushinga:
- Długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami (jatrogenny zespół Cushinga) - glikokortykosteoidy stosuje się m.in w leczeniu: astmy, reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, chorób zapalnych, a także u pacjentów po przeszczepach narządów ( aby zapobiec odrzuceniu przeszczepionego narządu).
- Guz przysadki wytwarzający ACTH (choroba Cushinga)
- Pierwotna nadprodukcja kortyzolu, głównie przez nadnercza, spowodowana przez guz lub przerost kory nadnerczy (wzrost liczby komórek nadnercza)
- Guz znajdujący się poza osią podwzgórze - przysadka wytwarzający ACTH (ektopowe wydzielanie ACTH)
Zespół Cushinga może dotknąć każdego, jednak najczęściej spotykany jest u osób dorosłych pomiędzy 20 a 50 rokiem życia. Częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn. Z rzadka pacjent może odziedziczyć zmutowane geny zwiększające ryzyko rozwinięcia się guzów układu dokrewnego (takich jak gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 1 lub MEN-1), w tym guza nadnerczy i przysadki.
Objawy
Objawy zespołu Cushinga są zróżnicowane. Należą do nich:
- otyłość cushingoidalna (nagromadzenie tkanki tłuszczowej na tułowiu przy zachowaniu szczuplejszych kończyn górnych i dolnych
- duża okrągła twarz (tzw. księżyc w pełni)
- zwiększona ilość tkanki tłuszczowej w okolicach szyi i ramion (bawoli kark)
- cienka, delikatna skóra, ze skłonnością do siniaczenia i powolnego gojenia się owrzodzeń
- na brzuchu, udach i pośladkach mogą występować różowawe pręgi odpowiadające rozstępom skórnym
- osłabienie mięśni
- zmniejszona wytrzymałość
- osteoporoza
- wysokie ciśnienie krwi,
- podwyższone stężenie glukozy we krwi
- bóle głowy
- bóle kostne, patologiczne złamania
- wielomocz, nadmierne pragnienie
- nawracające infekcje
- zaburzenia widzenia
- zaburzenia neuropsychologiczne (depresja, chwiejność emocjonalna, zaburzenia snu)
- u dzieci: skłonność do otyłości, wczesne pojawienie się owłosienia płciowego, androgenizacja w formie przerostu łechtaczki, makrogenitosomii bez powiększenia objętości jąder, opóźnienie rozwoju gruczołów piersiowych, opóźnianie menarche
- u kobiet: może występować nadmierne owłosienie twarzy i klatki piersiowej, nieregularne miesiączki
- u mężczyzn: osłabienie potencji, impotencja
Badania
W wykryciu nieprawidłowości związanych z nadmiernym wpływem glikokortykosteroidów na organizm bardzo pomocne jest wykonanie podstawowego panelu badań laboratoryjnych, w którym można stwierdzić m.in.:
- morfologia – podwyższona liczba erytrocytów, płytek krwi, neutrocytoza z eozynopenią i limfopenią
- hiperglikemia, upośledzona tolerancja glukozy w doustnym teście obciążenia glukozą
- obniżenie stężenia potasu (hipokaliemia) i zwiększenie stężenia sodu (hipernatremia) w surowicy krwi
- podwyższone stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy
- obniżone stężenie fosforanów w surowicy
- hiperkalcuria (związaną ze wzmożoną resorpcją kostną), której jednak nie towarzyszy zazwyczaj hiperkalcemia
Badanie w kierunku zespołu Cushinga wykonuje się dwuetapowo. Wstępne testy mają na celu sprawdzenie czy u pacjenta faktycznie występuje nadmiar kortyzolu. Wykonuje się wtedy badanie wydalania kortyzolu w moczu ze zbiórki dobowej oraz test hamowania z zastosowaniem pojedynczej niskiej dawki deksametazonu. W kolejnej fazie sprawdza się, czy podwyższone stężenie kortyzolu spowodowane jest przez przysadkę, nadnercza czy też inne czynniki. Do tych badań zalicza się test hamowania z zastosowaniem dużej dawki deksametazonu, test stymulacji CRH, a także jedno lub więcej badań obrazowych.
TESTY LABORATORYJNE
Zważywszy, że stężenie kortyzolu podlega rytmowi dobowemu, pojedyncze oznaczenie nie przedstawia większej wartości diagnostycznej. Dlatego też, stosuje się inne sposoby pomiaru wydzielania kortyzolu.
Oznaczenie stężenie kortyzolu w ślinie
Testy do oznaczania wolnej frakcji kortyzolu w osoczu nie są powszechnie dostępne, dlatego zasugerowano zastosowanie oznaczenia kortyzolu w ślinie metodą RIA lub metodą kompetycyjnego wiązania przez białka, jako metody alternatywnej. Jak wiadomo wolny kortyzol dyfunduje z osocza do śliny niezależnie od szybkości wydzielania, dlatego też stężenie kortyzolu w ślinie lepiej odzwierciedla stężenie wolnego kortyzolu w osoczu niż stężenie całkowitego kortyzolu w osoczu. Dodatkowo test jest prosty w wykonaniu, a próbkę można przechowywać w temperaturze pokojowej.
Uważa się, że wiarygodność i przydatność kliniczna tego testu wymaga potwierdzenia.
Oznaczenie kortyzolu w próbce moczu z dobowej zbiórki
Kortyzol w moczu z dobowej zbiórki (inaczej wolny kortyzol w moczu) często oznacza się w celu oceny całkowitego wytwarzania kortyzolu.
Innym sposobem jest oznaczenie kortyzolu około godziny 23., kiedy jego aktywność jest zazwyczaj najniższa. Badanie to może zostać wykonane w próbce śliny lub krwi. Jeśli testy wykazują, że stężenie kortyzolu nie ulega prawidłowym wahaniom dobowym, pozostając ustawicznie na wysokim poziomie, przeprowadza się kolejne badania w celu określenia przyczyny podwyższonego stężenia tego hormonu.
Test hamowania z zastosowaniem deksametazonu
Deksametazon jest sterydem syntetycznym imitującym działanie kortyzolu w hamowaniu zwrotnym wytwarzania CRH oraz ACTH. Istnieje kilka odmian testu hamowania, stosowanego w celu potwierdzenia rozpoznania zespołu Cushinga:
- Test hamowania 1 mg deksametazonu (inaczej test nocnego hamowania DXM lub krótki test hamowania DXM), jest badaniem przesiewowym pierwszego rzutu służącym do wykrycia hiperkortyzolemii. W badaniu tym pacjentowi podaje się 1 mg deksametazonu p.o. przed snem (między godziną 23.00 a 24.00) i oznacza się stężenie kortyzolu w surowicy na czczo (między 8.00 a 9.00) następnego dnia. Zmniejszenie stężenia kortyzolu poniżej 1,8 mg/dl (50 nmol/l) wyklucza rozpoznanie zespołu Cushinga
- Test hamowania 2 mg deksametazonu jest testem przesiewowym drugiego rzutu, w badaniu tym w celu określenia podstawowego wydalania kortyzolu wykonuje się oznaczenie stężenia kortyzolu w dwóch dobowych zbiórkach moczu. Następnie przez 2 doby pacjentowi podaje się 0,5 mg deksametazonu p.o. co 6 godzin. W 2. Dobie podawania deksametazonu dokonuje się kolejnej dobowej zbiórki moczu w celu oznaczenia wydalania wolnego kortyzolu. O prawidłowej odpowiedzi świadczy zmniejszenie dobowego wydalania wolnego kortyzolu z moczem poniżej 10 mg na dobę (27 nmol/24 h).
- Test hamowania 8 mg deksametazonu jest użytecznym testem w różnicowaniu zespołu Cushinga od choroby Cushinga. Jak wiadomo u pacjentów z chorobą Cushinga oś podwzgórze–przysadka–nadnercza można zahamować dużymi dawkami DXM, natomiast u pacjentów z nadnerczowym zespołem Cushinga i u pacjentów z ektopowym wydzielaniem ACTH nie uzyskuje się zmniejszenia kortyzolemii, ze względu na autonomiczny charakter wydzielania kortyzolu. Istnieje kilka modyfikacji testu hamowania dużą dawką (8 mg) deksametazonu. Standardowo deksametazon podaje się doustnie w dawce 2 mg co 6 godzin przez 2 doby. Wówczas ocenia się wydalenie wolnego kortyzolu w dobowej zbiórce moczu wyjściowo (przez 2 doby) i w 2. dobie podawania deksametazonu. Zmniejszenie wydalania kortyzolu z moczem lub stężenia kortyzolu w surowicy do wartości mniejszej niż 50% wartości wyjściowej wskazuje na chorobę Cushinga. Natomiast brak hamowania wydzielania kortyzolu świadczy o ektopowej produkcji ACTH lub nadnerczowym zespole Cushinga.
Test stymulacji CRH
CRH (hormon uwalniający kortykotropinę) podaje się w formie zastrzyku. Stężenie kortyzolu i ACTH jest mierzona w warunkach podstawowych (przed podaniem CRH) oraz 30 i 60 minut po podaniu. W przypadku prawidłowej reakcji ACTH osiąga maksymalne stężenie po 30 minutach, a kortyzol po 60. Większość pacjentów z zespołem Cushinga wywołanym przez guz nadnercza lub pozaprzysadkowe guzy wydzielające ACTH, nie reaguje na CRH. Często stężenie ACTH jest mierzone w próbkach pozyskanych przy pomocy cewnika, który umieszcza się w zatokach skalistych dolnych, odprowadzających krew z przysadki mózgowej.
BADANIA OBRAZOWE
- Tomografia komputerowa (CT) - używana do lokalizacji guzów nadnerczy, przysadki oraz guzów pozaprzysadkowych
- Rezonans magnetyczny (MRI) - zlecany czasem w celu oceny przysadki i nadnercza
- Ultrasonografia (USG)
- Scyntygrafia z użyciem oktreotydu znakowanego izotopem - oktreotyd jest analogiem somatostatyny, niektóre guzy wykazują obecność receptorów somatostatynowych i dzięki temu można je zobrazować, wykonując scyntygrafię z użyciem analogu somatostatyny znakowanego izotopem.
Leczenie
Celem leczenia zespołu Cushinga jest wyeliminowanie, zatrzymanie lub zminimalizowanie ekspozycji organizmu na nadmiar kortyzolu. Leczenie dobiera się w zależności od przyczyny. W przypadku pojedynczego łagodnego guza nadnerczy lub przerostu jednego z nadnerczy, można chirurgicznie usunąć objęty chorobą gruczoł. W wielu przypadkach aktywność kortyzolu powraca wtedy do normy (lub nieznacznie od niej odbiega), jednak przez pewien czas pacjent może wymagać dodatkowego leczenia, ponieważ wytwarzanie kortyzolu w pozostałym nadnerczu może być zmniejszona w odpowiedzi na nadmierne wydzielanie przez chory gruczoł. Może minąć trochę czasu zanim nadnercze zacznie w pełni funkcjonować.
Jeśli powodem jest guz przysadki wytwarzający ACTH, usunięcie guza rozwiąże problem nadmiernej aktywności kortyzolu w organizmie. Jeśli usunięcie guza nie jest możliwe, można zastosować radioterapię. Jeśli powodem jest guz pozaprzysadkowy wytwarzający ACTH, konieczny może być zabieg chirurgiczny, radioterapia i/lub chemioterapia.
Jeśli zespół Cushinga jest powodowany przyjmowaniem kortykosteroidów, pacjent wraz z lekarzem powinni ustalić ograniczenie dawki do niezbędnego minimum. Ważne, aby pacjent nie przerywał zażywania leków w sposób nagły; dawkowanie należy zmieniać powoli. Odpowiednie leczenie pacjent powinien ustalić z lekarzem prowadzącym.